Bakterial lösin tashuvchisi - Bacterial Leucine Transporter

Bakterial lösin tashuvchisi
GROMACS yordamida hosil qilingan LeuT ning molekulyar dinamikasini simulyatsiyasi
Identifikatorlar
BelgilarLeuT
PDB3F3E
RefSeqNC_000918.1. & Rn = 1 NP_214423.1. NC_000918.1.
UniProtO67854

Bakterial lösin tashuvchisi (LeuT) o'n ikkitadir alfa spirali oqsil Bu transport vositalarining oilasiga tegishli aminokislotalar ichida va tashqarisida bakterial hujayralar. Kichik ixtisoslashgan hidrofob kabi aminokislotalar leytsin va alanin, bu transportyor gradient tomonidan quvvatlanadi natriy odatda membranalar bo'ylab sog'lom hujayralar tomonidan saqlanib turadigan ionlar. LeuT a vazifasini bajaradi tarafdor bu natriy ionining o'tishi bilan bog'liqligini anglatadi hujayra membranasi aminokislotani bir xil yo'nalishda tashish bilan. Ichki molekulyar mexanizmlarini tushunish uchun avval u kristallangan edi antidepressant insonning nörotransmitter transportyorlari bilan o'xshashligi (kristallashishi qiyinroq) bo'lgani uchun, bu dorilar blokirovka qiladi va shu bilan asab hujayralarining membranasi orqali kimyoviy xabarchilarni qayta yuklanishiga to'sqinlik qiladi. aksonlar va glial hujayralar.[1][2]

Tuzilishi

LeuT vakili. Polar qoldiqlar ko'k rangda, qutbsiz esa yashil rangda ko'rsatilgan. PDB 3F3E faylidan VMD yordamida yaratilgan rasm.

LeuT - bu homodimer ikkita bir xil tuzilgan subbirliklar ikki nuqtada aloqada bo'lganlar. Ushbu polipeptid zanjirlarining har birining bo'yi 70 ga yaqin va diametri 48 ga teng. Uning formulasi og'irligi 58078,2 Da ni tashkil qiladi.[3]

U asosan hidrofob qoldiqlardan tayyorlanadi. Ular ichki tomoni bilan aloqada ikki qavatli, gidrofil qoldiqlari hujayradan tashqari va hujayra ichidagi bo'shliq bilan aloqada bo'lganda. Bu ekanligini hisobga olgan holda a transmembran oqsili, bu tegishli xususiyatdir, chunki u suv bilan ham, fosfolipidlar bilan ham ta'sir qilishi mumkin.

Ushbu transportyorning ikkilamchi tuzilishi o'n ikkitadan iborat alfa spirallari va ikkitasi qisqa beta-strandlar. Biroz ko'chadan ularni bog'laydigan narsalarni ham topish mumkin.

LeuT simpozori bo'lgani uchun va natriy ionlarining elektrokimyoviy potentsialidan foydalanib leytsinni, ham natriy ionlarini, ham hidrofob aminokislota tashilishini osonlashtiradi, Leytsin (Leu), ushbu protein markaziga bog'lang. Ushbu bog'lanishda ishtirok etadigan qoldiqlar transmembran alfa spiralining 1, 3, 6 va 8 segmentlarida joylashgan.[3]

Funktsiya

LeuT membranaga o'rnatilgan. PDB 3F3E faylidan VMD yordamida yaratilgan rasm.

Bakterial lösin tashuvchisi hujayradan tashqaridan ichkariga leytsinni ikkita natriy ioni yordamida import qiladi. Sinapsdan kimyoviy transmitterlarni olib tashlaydigan va neyrotranslyatsiyaga yordam beradigan oqsillarning gomologi serotonin, dopamin, noradrenalin, glitsin yoki GABA Neyronlarda (-aminobutirik kislota) tashuvchilar. Ushbu o'ziga xos transport oqsillari sinapsni asab signalidan keyin tozalaydi, nörotransmitterlarni aksonga qaytaradi va uni boshqa signalga tayyor qiladi.[1][2]

LeuT aminokislotalarni bakteriyalar hujayralarida va tashqarisida olib o'tadigan o'nlab transportyorlardan biridir. Leytsin va alanin bu oqsilni membrana bo'ylab olib keladigan asosiy aminokislotalardir, chunki u bu kichik gidrofobik molekulalarga juda yaqin. Bundan tashqari, oqsil sirtining hidrofobik xususiyati hujayra membranasining hidrofobik xususiyatini yaxshi to'ldiradi. Tashish natriy ionlarining gradienti bilan ishlaydi, bu ichki va hujayradan tashqari bo'shliq o'rtasida elektr potentsialining farqini hosil qiladi. LeuT a vazifasini bajaradi tarafdor, sifatida ishlaydigan ajralmas membrana oqsili transport vositasi membranadan ikkita natriy ionining o'tishini aminokislotani bir xil yo'nalishda tashish bilan bog'lab, jarayonni energetik jihatdan qulay qiladi. Konsentratsiya farqi elektrokimyoviy potentsial gradyanini hosil qiladi, u organik substratlarni qabul qilishni katalizatsiyalash uchun ishlatiladi (bu holda leytsin). Transport boshqa energiya manbalariga (masalan, ATP) bog'liq emas.[3]

Leysin tashuvchisi, xuddi nerv hujayralaridagi nörotransmitter tashuvchilar singari, membrana orqali transport kanalini hosil qiluvchi o'n ikki alfa spiral to'plamiga ega. Buning uchun ushbu bakterial oqsil ushbu asab oqsillarining atom detallarini o'rganish uchun kuchli modelni taqdim etadi. LeuT ning inson gomologlari xlor ionlari bilan bir qatorda natriy ionlari kontsentratsiyasiga bog'liq: ularning barchasi Na + / Cl ga bog'liq transportyorlar sinfiga kiradi.

Konformatsion o'zgarish

LeuT ning membranaga o'rnatilgan 2D-ko'rinishi. PDB 3F3E faylidan VMD yordamida yaratilgan rasm.

Oqsil rokker kaliti singari harakat qiladi deb o'ylashadi. Leytsin va natriy ionlari kirib, unga bog'lanib turishi uchun u hujayradan tashqari bo'shliq tomon ochiladi. Shundan so'ng, LeuT a konformatsion o'zgarish hujayraning ichki qismiga ikkala zarrachani chiqaradi. Alfa spirallarning ikkita to'plami aminokislotaning tuzilishga bog'lanishidan keyin uning shaklini to'g'ridan-to'g'ri o'zgartirib, tebranish harakatini bajaradi deb o'ylashadi.[1][2]Ushbu o'zgarish oqsilning funktsional bo'lishi uchun zarurdir. Agar antidepressant kabi dori unga bog'langan bo'lsa, transport faoliyati keskin kamayadi.

Antidepressantlar bilan bog'lanish

Sitalopram bilan bog'langan LeuT-ning tepadan pastga ko'rinishi. Oqsilning markazida transportyor orqali leytsinni simportlash uchun ishlatiladigan ikkita natriy ioni (ko'k bilan belgilangan) mavjud. Ushbu rasm PDB 3F3E faylidan Autodock yordamida yaratilgan.

LeuT birinchi marta Nyu-York Membran Protein Tuzilishi bo'yicha Konsortsiumi (NYCOMPS) va bakteriyalar turlarining boshqa tadqiqotchilari tomonidan kristallangan. Aquifex aeolicus antidepressantlarning asosiy molekulyar mexanizmlarini, ularning maqsadli oqsillari bilan bog'lanishini anglash maqsadida neyrotransmitter tashuvchilar. Ushbu oqsillarni kristallashtirish qiyin bo'lganligi sababli, LeuT istiqbolli homolog sifatida paydo bo'ldi ulanish ushbu dorilar.

Kabi antidepressantlar serotoninni qaytarib olishning selektiv inhibitörleri (SSRI) oqsilning tashqi kirish qismidagi katta bo'shliqda to'g'ridan-to'g'ri lösin uchun bog'lanish joyini inhibe qilish bilan emas, balki, ehtimol, leytsinni chiqarishga olib keladigan konformatsion o'zgarishni o'tkazish uchun zarur bo'lgan oqsil harakatini to'sib qo'yadi. . Ular soch turmagich ilmoq va atrofidagi tuz ko'prigi bilan ushlangan leytsin (Leu25 / Leu29), glitsin (Gly26), arginin (Arg30), tirozin (Tyr108), izolösin (Ile111) va fenilalanin (Phe253).[4]

Ammo antidepressantlarning LeuT bilan farqlari tufayli inson nörotransmitter transportyorlarini ochishda biroz chuqurroq bog'lanishi mumkinligi haqida ba'zi dalillar mavjud; bular asab hujayrasidagi boshqa oqsillar bilan o'zaro aloqada bo'lishiga imkon beradigan, zanjirning uchlaridagi o'ralgan tuzilish va kengaytmalar.[2] Bunga muvofiq, quyidagi rasmda ko'rinib turganidek, ketma-ketlik gomologiyasi insonning natriyga bog'liq serotonin tashuvchisi (SSRIlarning maqsadi) va LeuT o'rtasida atigi 21,5% ni tashkil etadi, ammo ikkala oqsilning uch o'lchovli tuzilishi o'xshashlikka ega.

LeuT bu ajoyib hikoyaning dastlabki qadamidir. 2013 yilda dopamin tashuvchisi rentgen nurlari edi kristallangan; bunday muvaffaqiyat ushbu jarayonni yaxshiroq tushunishga yo'l ochdi.

LeuT va inson serotonin tashuvchisi o'rtasidagi ketma-ketlikni taqqoslash, Clustal Omega yordamida hosil qilingan.

Clustal Omega yordamida hosil bo'lgan inson serotonin tashuvchisi va LeuT o'rtasidagi ketma-ketlikni moslashtirish:

"*" bir xil amino kislotani hisoblaydi // ":" konservalangan almashtirish (bir xil kimyoviy xossalari) // "." yarim konservalangan almashtirishni hisobga oladi (shunga o'xshash tuzilma)

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Zhou Z, Zhen J, Karpowich NK, Gets RM, Law CJ, Reith ME, Van DN (sentyabr 2007). "LeuT-desipramin tuzilishi antidepressantlarning neyrotransmitterni qaytarib olishini qanday to'sib qo'yishini ko'rsatadi". Ilm-fan. Nyu-York, N.Y. 317 (5843): 1390–1393. doi:10.1126 / science.1147614. PMC  3711652. PMID  17690258.
  2. ^ a b v d Singh SK, Yamashita A, Gouaux E (2007 yil avgust). "Nörotransmitter transportyorlarining bakterial homologidagi antidepressantni bog'laydigan joy". Tabiat. 448 (7156): 952–956. doi:10.1038 / nature06038. PMID  17687333.
  3. ^ a b v PDB: 5F3E​; Singh SK, Piscitelli CL, Yamashita A, Gouaux E (dekabr 2008). "Raqobatbardosh inhibitori LeuT-ni ochiq konformatsiya bilan ushlaydi". Ilm-fan. Nyu-York, N.Y. 322 (5908): 1655–1661. doi:10.1126 / science.1166777. PMC  2832577. PMID  19074341.
  4. ^ Zhou Z, Zhen J, Karpowich NK, Law CJ, Reith ME, Van DN (iyun 2009). "Uchta LeuT-SSRI tuzilishi tomonidan taklif qilingan serotonin tashuvchisining antidepressant o'ziga xosligi". Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 16 (6): 652–657. doi:10.1038 / nsmb.1602. PMC  2758934. PMID  19430461.