Asimmetrik sintezdagi dinamik kinetik rezolyutsiya - Dynamic kinetic resolution in asymmetric synthesis - Wikipedia

Dinamik kinetik rezolyutsiya yilda kimyo ning bir turi kinetik rezolyutsiya bu erda 100% a rasemik birikma ga aylantirilishi mumkin enantiopure birikma. U ichida qo'llaniladi assimetrik sintez. Asimmetrik sintez bitta 3D tuzilishga ega birikma yaratish muammosi tufayli juda o'rganilgan maydonga aylandi.[1] Rassemik aralashmani qabul qilish va reaktsiyadan keyin faqat bitta chiral mahsulotga ega bo'lish qobiliyati yanada qiyinroq. Juda foydali vositaga aylangan usullardan biri bu dinamik kinetik rezolyutsiya (DKR).[2][3] DKR ma'lum bir molekulaning markazidan foydalanadi, uni osonlikcha epimerlash mumkin, shunda (R) va (S) enantiomerlar reaktsiya jarayonida o'zaro ta'sir o'tkazishi mumkin. Bu erda katalizator bitta enantiomerning o'tish holati energiyasini tanlab pasaytirishi mumkin, bu esa reaktsiya yo'lining boshqasiga nisbatan deyarli 100% hosil bo'lishiga olib keladi. Quyidagi rasm (R) va (S) izomerli birikma uchun energiya diagrammasining namunasidir.[4]

(R) va (S) izomerlarining energiya diagrammasi. Katalizator qo'shilishi bilan bitta o'tish holati (TS) past bo'ladi va shu bilan kinetik jihatdan qulay yo'lga aylanadi.

Agar katalizator ΔΔG ≠ ni etarli darajada oshirishga qodir bo'lsa, u holda bitta yo'l boshqasiga ustun bo'lib, bitta chiral mahsulotga olib keladi. Shuning uchun kinetikani manipulyatsiya qilish rasemik boshlang'ich materiallardan assimetrik mahsulotlarga erishish uchun kuchli usuldir. DKRning adabiyotda farmatsevtikada yangi usullarni taqdim etgan ko'plab qo'llanmalari mavjud[5] shuningdek, tabiiy mahsulotlarga yo'nalishlar.[6]

Ilovalar

Noyorining assimetrik gidrogenatsiyasi

DKRning eng klassik dasturlaridan biri bu Noyorining assimetrik gidrogenatsiyasi.[7] Ikki karbonil guruhi o'rtasida kislotali markazning mavjudligi chiral markazida asosiy sharoitlarda oson epimerizatsiya qilish imkonini beradi. Mumkin bo'lgan to'rtta stereoizomerlardan birini tanlash uchun reaksiya natijasini fosfor ligandining sterik qismi orqali boshqarish uchun BINAP-Ru katalizatoridan foydalaniladi. Dastlabki o'zgarishlarning ba'zilari quyida keltirilgan.

Dikarbonil tizimlarini (R) -BINAP-Ru katalizatori yordamida assimetrik gidrogenatsiyalash. Epimerizatsiya 2 ekviv orqali olinadi. LDA.

Stereokimyoviy natijani yanada yaxshiroq tushunish uchun o'tish holati geometriyasiga qarash kerak.

Dikarbonil tizimlarining o'tish holatlari. (P-P = (R) -BINAP, X = Cl, H, H2 yoki erituvchi)

Ning sterik qismi BINAP ligand ruteniyning karbonil kislorod atomlari bilan koordinatsiyasi bilan bir yuzga vodorod kiritish uchun yuqori tanlanganlikka olib keladi. Natijada paydo bo'lgan (R, S) va (R, R) stereokimyosi 94,5% hosil bilan olinadi, qolgan uchtasi stereoizomerlar 0,5-3% rentabellikgacha. 1990 yilda Noyorining erishgan yutuqlari DKRning yanada foydali qo'llanilishiga yo'l ochdi.

Asimmetrik konjugat kamayishi

Taxminan o'n yil o'tgach, Yurkauskas va Buchvald konjuge tizimlarni gidrogenatsiyalash bo'yicha dinamik kinetik rezolyutsiyadan foydalanishdi.[8] Tsiklik enonlarga 1,4 qo'shilishi ko'plab reaksiya sxemalarida keng tarqalgan, ammo osongina epimerizatsiyalanadigan markaz mavjud bo'lganda assimetrik pasayishlar faqat bitta markazni o'zgartirishga urinishda murakkablikni oshiradi. Biroq, mis katalizlangan reaktsiyadan foydalanib, Buchvald enantiomerik ortiqcha (ee) 1,4 pasayishini olishga muvaffaq bo'ldi. Epimerlanishning yuqori tezligiga erishish uchun tez muvozanatni ta'minlash uchun natriy t-butoksid kabi kuchli hajmli asos ishlatilgan.

1,4 konjugat reduksiyasining dinamik kinetik rezolyutsiyasi. Tezlikni cheklash bosqichi mis aloqasi va vodorodning uzatilishi bilan mis kompleks ta'siridir.
1,4 konjugat qisqarishini tsiklik enonlarga kamaytirish.

Vodorod qo'shilganda kislorod bilan birikish qobiliyati tufayli mis bu reaktsiyada ajoyib metall ekanligini isbotladi. Mis yumshoq metall bo'lib, 1,2 qo'shishdan 1,4 qo'shimchani juda yaxshi ko'radi, alken esa yumshoqroq qutblanuvchan elektrofil. Shunga qaramay, BINAP o'zining sterik selektivligi tufayli tanlov ligandiga aylandi va chap ustunda boshlang'ich moddasining o'tish holati energiyasini pasaytirdi. Bundan tashqari, PMHS nisbatan kam reaktiv silan sifatida ishlatilgan. Bu tetra-n-butilammoniy ftoridi (TBAF) bilan himoya qilishdan oldin ee yo'qotilishini oldini oldi.

Asimmetrik aldol reaktsiyasi

Gidrogenlash reaktsiyalaridan tashqari, boshqa bog'lanishlar DKR yordamida hosil bo'lgan va juda muvaffaqiyatli.[9][10][11] Aldol reaktsiyasi, asosan, uglerod-uglerodli bog'lanishni shakllantirishning o'ziga xos muammosi tufayli keng tadqiq qilingan.[12][13] Uord va uning hamkasblari yuqori enantiyoselektiv reaktsiyani olish uchun prolin-katalizlangan aldol reaktsiyasidan dinamik kinetik rezolyutsiya bilan tandemda foydalanishga muvaffaq bo'lishdi.[14]

Stereelektrik prolin-katalizlangan aldol reaktsiyasi.

Ushbu reaktsiyada prolin reaktsiyani yuqori darajada bo'lgan amin oraliq mahsulotini yaratish orqali katalizlaydi nukleofil. Katalizator ustidagi kislota guruhi aldegid kislorod bilan muvofiqlashtirib, uglerod-uglerod bog'lanishini shakllantirishga yordam beradi. Bu stereoelektivlikni va hosilni sezilarli darajada yaxshilaydi. Uord va uning sheriklari, shuningdek, DMSO erituvchisiga oz miqdordagi suv qo'shib, reaktsiyaning hosil bo'lishini sezilarli darajada oshirishini, ehtimol protonning prolindan yangi hosil bo'ladigan spirtga o'tishiga yordam berishini aniqladilar.

Felkin o'tish holatining modeli. Stereokimyo yo'naltiruvchi vodorod aloqasi va katta oltingugurt halqalari orasidagi masofani oshirishi bilan aniqlanadi.

Ushbu mahsulot uchun selektivlikni eng yaxshi Felkin modeli bilan izohlash mumkin. Tsiklik (E) -enamin aldegid kirib kelayotgan nukleofilga nisbatan anti munosabatni, shuningdek aldegid va unga tutash halqa tizimi o'rtasida 1,2 sin munosabatini qabul qiladigan qulay o'tish holatini o'tashga qodir. O'tish holati yuqorida ko'rsatilgan.

Ferment-metall reaktsiyalari

Yaqinda ko'plab tadqiqot guruhlari fermentlarni DKR sintetik marshrutlarida ishlatishga harakat qilishdi.[15][16] Substratlar uchun odatda yuqori o'ziga xoslik tufayli fermentlar rasemik aralashmada faqat bitta stereoizomer bilan bog'lanish uchun juda muhim katalizator hisoblanadi. 2007 yilda Bekvall allyl asetatlarni allyk spirtlariga mukammal stereospetsifikatsiyaga aylantiradigan ferment-metall bilan bog'langan reaktsiyani kashf etdi.[17]

Stereoelektiv usulda atsetatlarning ferment-metall bilan bog'langan gidrolizi. Candida antarktida lipaz B (CALB) - bu (R) atsetatni tanlash uchun ishlatiladigan katalitik ferment.

Ushbu reaktsiyada Pd (0) kompleksi atsetat markazining chiralligini to'liq rasemizatsiyani ta'minlash uchun etarlicha tez tezlikda o'zaro bog'lash uchun ishlatiladi. Bunga erishilganda, KALB fermenti (R) substratini tanlab gidrolizlaydi, chunki (S) substrat uchun bog'lanish yaqinligi past. Bu deyarli faqat 98% ee tarkibidagi (R) allil spirtini beradi.

Ushbu kimyoni kengaytirish uchun Beckvall DKR reaktsiyasining stereokimyoviy natijasidan foydalanib, yuqori enantioselektivlik bilan ikkinchi energetik jihatdan qulay reaktsiyadan foydalanish uchun bitta potli, ikki reaktsiyali tizimni ishlab chiqdi.

Tandem DKR-molekula ichidagi Diels-Alder reaktsiyasi. Ruteniy dimer P3 (0) katalizatori singari allil holatida rasemizatsiyani osonlashtiradi.

Bu safar ruteniyum majmuasi, avvalgi misol bilan bir xil tarzda, allil spirtini tarqatish uchun ishlatiladi. KALB qo'shilishi dien va dienofil bilan mahsulot hosil qilish uchun (R) izomer va efir reaktivi o'rtasidagi reaktsiyani katalizlaydi. Keyin ushbu oraliq mahsulot tandemli Diesel-Alder reaktsiyasidan o'tib, 97% ee bilan yaxshi hosil olishga erishish mumkin.

Tabiiy mahsulot sintezi

Dinamik kinetik rezolyutsiya turli xil tabiiy mahsulotlarning umumiy sintezida ham qo'llanilgan. 2007 yilda Bekvalning kashfiyotlaridan so'ng u tabiiy mahsulot (R) -Bufuralolni sintez qilish uchun yana bir ferment-metall qo'shma reaktsiyasini qo'llagan.[18]

Sintetik yo'lda asosiy DKR pog'onasini ko'rsatuvchi (R) -Bufuralol uchun quyuqlashgan reaktsiya sxemasi.

Xlorohidrinni lipaza va ruteniyum katalizatori yordamida (S) -atsetatga aylantirish uchun DKRdan foydalanilganligi adabiyotda ta'kidlangan asosiy qadamdir.

Spirtli ichimliklarni rasemizatsiyasi uchun Ru katalizatoridan foydalangan holda atsetilatsiya reaktsiyasi, so'ngra (S) izomerini PS-C "Amano" II lipaziga selektiv bog'lash.

The lipaza PS-C "Amano" II ayniqsa adabiyotda qayd etilgan enantioselektiv 1-fenil-2-xloretanol motifi uchun. Ferment, ruteniy katalizatori bilan birga, atsetillanish reaktsiyasi uchun (S) izomeriga selektiv bog'lanish bilan xlorohidrinni tez rasemizatsiyalashga imkon beradi. Bu erda izopropenilatsetat asil donor sifatida ishlatiladi. Mahsulot mukammal rentabellikga (96%) va deyarli mukammal enantiomerik ortiqcha (> 99%) ga erishiladi.

Xulosa

Farmatsevtika va materiallar uchun yangi maqsadlar o'sib borishi bilan assimetrik sintetik muammolar sonining ko'payishi bilan, usullarni ishlab chiqish juda muhimdir.[19] Dinamik kinetik rezolyutsiya - bu tobora o'sib borayotgan talabni hal qilishning yagona usuli, chunki arzon racemic boshlang'ich materiallarini olish va yuqori rentabellikga va stereoelektivlikka ega mahsulotlar bilan chiqish mumkin.[20] Ushbu kuchli kontseptsiyaning ko'lami va qo'llanilishi oshgani sayin, kelgusi yillarda uni sanoat va akademik sharoitlarda foydalanish kengayishi mumkin.

Adabiyotlar

  1. ^ El, G. M. T .; Uilyams, J. M. J. Curr. Opin. Kimyoviy. Biol. 1999, 3, 11–15.
  2. ^ Pellissier, H. Tetraedr 2008, 64, 1563–1601.
  3. ^ Koldxem, I .; Dyufur, S .; Xaksell, T. F. N .; Patel, J. J .; Sanches-Ximenes, G. J. Am. Kimyoviy. Soc. 2006, 128, 10943–10951.
  4. ^ Hanefeld, U .; Veum, L. Tetraedr: assimetriya, 2004, 15, 3707–3709.
  5. ^ Qora, J .; Xedli, C. E. Farmatsevtika sanoatida yashil kimyo sohasida; 2010; 269–288 betlar.
  6. ^ Goodyear, M. D .; Tepalik, M. L .; G'arb, J. P .; Uaytxed, A. J. Tetraedr Lett. 2005, 46, 8535–8538.
  7. ^ Noyori, R .; Tokunaga, M .; Kitamura, M.; Ohkuma, T. Tetraedr: assimetriya, 1990, 1, 1–4.
  8. ^ Yurkauskas, V .; Buchvald, S. L. J. Am. Kimyoviy. Soc. 2002, 124, 2892–2893.
  9. ^ Xayakava, Y .; Hyodo, M .; Kimura, K .; Kataoka, M. Kimyoviy. Kommunal. 2003, 1704–1705.
  10. ^ Hoffmann, S .; Nikoletti, M.; Ro'yxat, B. J. Am. Kimyoviy. Soc. 2006, 128,13074–13075.
  11. ^ Makino, K .; Ivasaki, M .; Hamada, Y. Org. Lett. 2006, 8, 4573–4576.
  12. ^ Pamies, O .; Bekval, J.-E. J. Org. Kimyoviy. 2002, 67, 9006–9010.
  13. ^ Päiviö, M.; Mavrinskiy, D .; Leino, R .; Kanerva, L. T. Evropa J. Org. Kimyoviy. 2011, 2011, 1452–1457.
  14. ^ Uord, D. E.; Jxengut, V .; Akinnusi, O. T. Org. Lett. 2005, 7, 1181–1184.
  15. ^ Kim, M. J .; Ahn, Y .; Park, J. Curr. Opin. Biotexnol. 2002, 13, 578–587.
  16. ^ Huerta, F.; Minidis, A. Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 321–331.
  17. ^ Martin-Matute, B.; Bekval, J.-E. Curr. Opin. Kimyoviy. Biol. 2007, 11, 226–232.
  18. ^ Johnston, E. V; Bogar, K .; Bekval, J.-E. J. Org. Kimyoviy. 2010, 75, 4596–4599.
  19. ^ Xan, J .; Kang S .; Li, H. K. Chem. Kommunal. 2011, 47, 4004–4006.
  20. ^ Ito, T .; Overman, L. E .; Vang, J. J. Am. Kimyoviy. Soc. 2010, 132, 3272–3273.